维生素D缺乏在慢性HBV感染中的研究进展

胡烨超,荀运浩

新医学 ›› 2019, Vol. 50 ›› Issue (12) : 886-889.

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新医学 ›› 2019, Vol. 50 ›› Issue (12) : 886-889. DOI: 10. 3969/j. issn. 0253-9802. 2019. 12. 003
综述

维生素D缺乏在慢性HBV感染中的研究进展

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Research progress on vitamin D deficiency in chronic HBV infection

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摘要

维生素D缺乏是指血清25-羟维生素D3水平低于20 ng/ml（50 nmol/L）。已有的研究证实维生素D缺乏在慢性丙型肝炎及非酒精性脂肪性肝病等慢性肝病中广泛存在,这在临床习惯建议多休息和清淡饮食的慢性HBV感染人群中其发病可能更为普遍,但系统研究缺乏。鉴于此,近年来开始涌现了聚焦维生素D缺乏在慢性HBV感染者中的发病率及影响因素的多项研究,包括流行病学研究和实验性研究,旨在探究其发病的普遍性及开展治疗干预的合理性。该文结合维生素D缺乏在慢性HBV感染人群中的研究进展,对维生素D缺乏在此类患者中的检出率及其与病毒载量和疾病进展的相关性进行综述。

Abstract

Vitamin D deficiency is defined as the serum level of 25（OH）D3 is lower than 20 ng/ml（50 nmol/L）. Previous studies have confirmed that Vitamin D deficiency widely exists in chronic liver diseases, such as chronic hepatitis C and nonalcoholic fatty liver disease. It is probably more common in chronic hepatitis B virus （HBV） infection patients who are usually advised to have a good rest and light diet. Unfortunately, systematic study is still lacking. Consequently, multiple studies focusing on the prevalence and influencing factors of Vitamin D deficiency in patients with chronic HBV infection have been conducted in recent years, including epidemiological and experimental studies, aiming to investigate the prevalence of Vitamin D deficiency and the rationality of treatment intervention. In this article, research progress on Vitamin D deficiency in chronic HBV infection was reviewed, aiming to investigate the detection rate of Vitamin D deficiency and its correlation with viral load and disease progression.

关键词

维生素D缺乏 / 慢性乙型肝炎 / 病毒载量 / 肝硬化

Key words

Vitamin D deficiency / Chronic hepatitis B / Viral load / Liver cirrhosis

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胡烨超 , 荀运浩. 维生素D缺乏在慢性HBV感染中的研究进展[J]. 新医学, 2019, 50(12): 886-889 https://doi.org/10. 3969/j. issn. 0253-9802. 2019. 12. 003
Hu Yechao , Xun Yunhao. Research progress on vitamin D deficiency in chronic HBV infection[J]. JOURNAL OF NEW MEDICINE, 2019, 50(12): 886-889 https://doi.org/10. 3969/j. issn. 0253-9802. 2019. 12. 003
维生素D是一种脂溶性维生素,其主要生理作用是调节钙磷代谢,维持血钙磷水平正常,进而保证骨骼健康,而其骨骼外作用还包括对心血管、代谢、免疫、肿瘤发生等多方面的影响[1,2,3]。因此,维生素D缺乏不仅会影响钙磷代谢调节和代谢性骨病发生,研究表明维生素D缺乏还参与自身免疫病、心血管疾病、胰岛素抵抗、感染性疾病和恶性肿瘤等多种疾病的发病,包括丙型肝炎和非酒精性脂肪性肝病等慢性肝病[4,5,6]。关于慢性乙型肝炎（CHB）的部分研究显示,CHB患者中多数存在维生素D缺乏,并与HBV复制相关。然而,目前对维生素D缺乏在慢性HBV感染患者中发生的普遍性及血清维生素D水平与HBV病毒载量间的相关性等问题尚无共识[6,7]。相关问题已成为当下的研究热点。为此,本文综述了慢性HBV感染者中维生素D缺乏的新近研究进展。

一、维生素D的生物合成

机体获取维生素D的途径分为2条,其中食物来源的维生素D含量十分有限,人体维生素D的主要来源是通过生物合成：首先,人体皮下7-脱氢胆固醇在日光或紫外线照射下转变为前维生素D3,再通过双键重排迅速转化为维生素D3。之后,维生素D3通过与血液中的维生素D结合蛋白（DBP）结合被转运至肝脏,在肝内经25-羟化酶作用生成25-羟维生素D3[25（OH）D3]后,再次经DBP转运至肾脏,在肾脏通过1α-羟化酶催化生成具有生物学活性的1,25-二羟维生素D3[1,25（OH）2D3]。随后,1,25（OH）2D3通过与体内多种组织均有表达的核受体维生素D受体（VDR）结合发挥基因调控作用,或独立于VDR发挥非基因依赖效应[4]。由于活性维生素D在血液中含量低且半衰期短,因此,临床常用维生素D的稳定循环形式25（OH）D3评估机体维生素D水平。通常将血清25（OH）D3水平低于20 ng/ml（50 nmol/L）定义为维生素D缺乏[1, 8]。

二、慢性HBV感染者中维生素D缺乏的普遍性

肝脏作为维生素D在体内进行第一步羟基化的场所,研究表明肝内多种细胞色素P450同工酶（如CYP2R1、CYP27A1）参与了该过程[4]。并且,肝脏还是DBP的唯一合成器官[9]。由于肝功能不全,各类慢性肝病患者更易发生维生素D缺乏。
我国华西医院的一项研究纳入了128例初治代偿性CHB患者（91例HBeAg阳性、37例HBeAg阴性）,并纳入128名健康人作为对照组,测定2组血清25（OH）D3水平,分别定义25（OH）D3水平< 10 ng/ml、10 ~ 19 ng/ml和≥ 20 ng/ml为 维生素D缺乏、不足和正常。结果显示,病例组CHB患者25（OH）D3水平为（16.88±6.40）ng/ml,低于对照组（20.16±5.50）ng/ml（P < 0.001）。病例组中分别有13.28%和61.72%患者存在维生素D缺乏和不足,而对照组中该比例为1.56%和49.22%。此外,25（OH）D3水平正常的患者在病例组中所占的比例低于对照组（25.00% vs. 49.22%,P < 0.001）。研究表明维生素D缺乏在CHB患者中较健康人群更为普遍[10]。
然而,由于光照在维生素D生成过程中的重要作用,探讨患者维生素D缺乏似乎还应考虑地理位置的影响。我国广州的一项研究纳入242例初治代偿性CHB患者（189例HBeAg阳性、53例HBeAg阴性）,年龄（30.08±8.27）,B、C基因型为主,HBV DNA载量（7.22±1.48） IU/ml,结果显示,患者血清25（OH）D3水平（33.90±10.67） ng/ml,仅有8.7%存在维生素D缺乏。按基因型分组后,发现B基因型HBV感染患者血清25（OH）D3水平低于C基因型感染患者[（32.51±11.06）vs. （35.77±10.16） ng/ml,P = 0.023],在B基因型HBV感染患者中维生素D不足（< 30 ng/ml）发生率更高（46.3% vs. 30.6%,P = 0.021）。该研究并未发现HBV载量或肝脏纤维化程度与血清维生素D水平之间的相关性[11]。
此外,由于目前研究多为横断面研究,而我们似乎忽略了遗传因素在引起患者维生素D 缺乏中所发挥的作用。有研究表明CYP2R1、DBP等基因的多态性可能影响维生素D的羟基化及转运过程,从而影响机体维生素D水平[12]。尚未有研究评价该机制对慢性HBV感染患者发生维生素D缺乏所起的作用及地位,这为未来研究提供了方向。
因此,维生素D缺乏在慢性HBV感染人群（HBeAg阳性或阴性,我国流行株B、C基因型HBV）中的发生情况如何,以及哪些因素影响了此类人群维生素D缺乏的发生,还需未来研究在更全面地搜集相关资料后深入分析。

三、血清维生素D水平与HBV载量的相关性

目前,CHB患者血清维生素D水平与HBV载量间的相关性尚未明确。尽管有研究表示,在轻症CHB患者中,更高的HBV DNA载量提示血清维生素D水平低下,且两者呈现正好相反的季节性波动,但该研究的病例组人群多数为HBeAg阴性患者（占87.2%）,且均不存在肝硬化,该结果对于HBeAg阳性患者及代偿性肝硬化患者并没有很好的指导意义[7]。
同样,Mohamadkhani等[13]的研究纳入173例轻症HBeAg阴性CHB患者 [ALT水平（36.81± 10.17） U/L,HAI评分4.60±2.81,HBV DNA载量（3.94±1.08）IU/ml],线性回归显示,患者维生素D水平与HBV DNA载量间存在负相关（r = -0.32,P < 0.001）。一项新近的荟萃分析纳入7项研究共814例慢性HBV感染患者,结果也显示低血清维生素D水平与高HBV载量相关（r = -0.41）[14]。
然而,各研究间的结果并不一致。2016年北京友谊医院的一项研究纳入230例病例组（115例为CHB患者,115例为乙型肝炎后肝硬化患者）,并纳入115名健康人作为对照,测定研究对象血清25（OH）D3水平、HBV DNA载量,同时对存在肝硬化患者进行Child-Pugh分级（肝功能A、B、C级分别为68、31、16例）,结果显示CHB患者中HBeAg阳性或阴性患者间25（OH）D3水平相近。此外,无论是CHB组还是肝硬化组,患者25（OH）D3水平与HBV DNA载量间均无关。但在进行组间比较时,肝硬化组患者25（OH）D3水平低于CHB组患者[（5.21±3.67）ng/ml vs. （7.83±3.47）ng/ml,P < 0.001]。进一步研究显示,在肝硬化组中更低的血清25（OH）D3水平提示更差的肝功能分级[3组25（OH）D3水平分别为A级（6.21±3.67）ng/ml、B级（5.81±2.27）ng/ml、C级（3.21±2.57）ng/ml,P < 0.001][15]。
上述研究结果的不统一或许源于纳入人群肝病进程的不同（是否纳入肝硬化患者）、不同的病例组HBV DNA载量以及维生素D水平季节性波动引起的检测结果异质性。因此,在探究维生素D水平与病毒复制的关系前,甚至希望在进行抗病毒治疗时通过补充外源性维生素D以更持久地抑制病毒复制前,还需要更多大样本的研究纳入不同地域、HBV基因型、HBeAg状态以及不同的肝病进程的患者,以更全面地评估血清维生素D水平与慢性HBV感染者病毒载量之间的相关性,从而为开展治疗干预提供依据。

四、血清维生素D水平与HBV感染者肝病进展的相关性

上述友谊医院的研究提示,在寻找血清维生素D水平与HBV病毒载量的相关性之余,维生素D水平与肝病病情进展间的相关性同样值得探讨。
已有的研究显示,血清维生素D水平低下与非酒精性脂肪性肝病患者肝脏纤维化风险密切相关[16]。关于慢性丙型肝炎的研究表明,低维生素D水平与丙型肝炎病毒复制及患者不良预后相关,包括出现进展期肝纤维化和肝癌[5, 17]。一项针对肝硬化患者的研究显示,存在低蛋白血症患者的血清维生素D水平更低,因此维生素D水平下降似乎反过来能够提示肝脏合成功能减退[18]。这些证据表明,维生素D缺乏可能与多种肝病病情进展有关,但两者相关性在CHB患者中尚未阐明。
Wong等[19]的研究对426例代偿性CHB患者[37% HBeAg阳性,11%存在代偿期肝硬化,25（OH）D3水平（24.3±9.4） ng/ml,HBV DNA载量（5.0±2.1） IU/ml]进行（159±46）个月的随访观察,直至患者首次出现临床事件（出现严重的肝硬化并发症、死亡或肝移植）,结果表明82%的患者存在维生素D缺乏（< 32 ng/ml）,同时存在维生素D缺乏患者的临床事件发生率升高。在最终出现临床事件的患者中,其基线血清维生素D水平较其余患者更低[（23.2±10.4）vs. （28.2±9.3） ng/ml,P < 0.001）,并且维生素D缺乏状态更为普遍（90% vs. 79%,P < 0.001）。亚组分析显示,维生素D 缺乏与患者累计肝细胞癌发生率及病死率有相关趋势,但结果并无统计学意义。此外,在HBeAg阴性患者的血清维生素D水平低下不仅与病毒高载量有关,并且相比维生素D水平正常的患者,维生素D缺乏患者累计病毒学应答发生率更低（59.4% vs. 68.3%）。
Hoan等[8]的研究纳入了400例病例组患者（CHB 165例、肝硬化127例、肝细胞癌108例）和122名健康对照者,比较2组血清25（OH）D3水平,结果病例组患者维生素D 缺乏[25（OH）D3水平< 20 ng/ml]和严重缺乏[25（OH）D3水平< 10 ng/ml]发生率较对照组更高（51.9 % vs. 32.5%,P < 0.001）。前者血清25（OH）D3水平更低[（20.7±9.2） vs. （23.6±9.5） ng/ml,P = 0.001]。亚组分析显示,在肝硬化患者中,维生素D水平低下与Child-Pugh分级相关。Child C级患者维生素D水平[（15.1±6.5） ng/ml]较A级[（23.3±10.7） ng/ml]、B级[（20.8±10.6） ng/ml]患者更低（P分别为0.016和0.018）。
上述2项研究均提示,血清维生素D水平低下与HBV相关性肝病进展有关,但目前相关研究数量仍少,且各项研究纳入人群基本特征、病毒血清学状态、肝病进程等并不一致。此外,维生素D缺乏在多大程度上引起疾病进展、维生素D缺乏引起肝病进展的机制、以及血清维生素D水平对肝病进展是否具有可靠的预测价值等问题仍需进一步研究。

五、小 结

综上所述,慢性HBV感染者中存在维生素D缺乏并不少见。但血清维生素D水平受多种因素影响,如维生素D水平季节性波动、日光、地理位置、饮食习惯等。这或许也是导致各项研究结果不一致的原因之一。因此,今后的研究应纳入更多包括不同地域、HBV基因型、HBeAg状态的病例组患者,以全面评估此类患者中维生素D缺乏的普遍性。同样,在研究血清维生素D水平与HBV DNA载量的相关性,以及希望通过外源性补充维生素D改善患者抗病毒疗效前,今后的研究应优先解决如下问题：①慢性HBV感染人群存在多少维生素D缺乏?维生素D缺乏在其他特征慢性HBV感染人群（如HBeAg阳性肝功能代偿患者,我国流行株B、C基因型HBV）中的发生情况如何?②在维生素D代谢相关基因多态、其他伴随宿主特征和HBV复制等诸多影响因素中,主要是哪些因素影响了慢性HBV感染者中维生素D缺乏的发生?

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